Engl. Original-Titel: Lithium and the Interplay Between Telomeres and Mitochondria in Bipolar Disorder

PMID: 33132941 erschienen als Review Artikel in der Zeitschrift „Frontiers Psychiatry“ Grenzgebiete der Psychiatrie, am 29.09.2020.

Link: https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.586083

Worum ging es in der Studie?

In den letzten 50 Jahren war Lithium aufgrund seiner starken Fähigkeit, sowohl manische als auch depressive Episoden sowie Selbstmord zu verhindern, das Medikament der Wahl zur Erhaltungstherapie bei bipolaren Störungen. Obwohl Lithium mit einer Vielzahl von Effekten innerhalb verschiedener Zellwege und biologischer Systeme in Verbindung gebracht wurde, bleibt sein spezifischer Wirkmechanismus bei der Stabilisierung der Stimmung weitgehend unklar.

In dieser Studie wird der Zusammenhang zwischen Lithium, der mitochondrialen Bioenergetik und den Telomeren beschrieben.

Es wird das aktuelle Verständnis der mitochondrialen Dysfunktion, des oxidativen Stresses und der Telomerverkürzung bei Bipolarer Störung sowie die Auswirkungen von Lithium auf die Bekämpfung dieser zellulären Läsionen skizziert.

Um die verschiedenen zellulären Wirkungen von Lithium zu integrieren, schlagen die Autoren eine neuartige Hypothese des Wirkungsmechanismus von Lithium vor, die die Regulation der reversen Transkriptase (TERT) und seine nachfolgenden mitochondrialen und telomeren Wirkungen umfasst. Die Autoren hoffen, dass dies neue Wege der Lithiumforschung eröffnet und die Suche nach Biomarkern und neuen pharmakologischen Zielen bei Bipolaren Störungen unterstützt.

Ergebnisse

  • Der Wirkungsmechanismus von Lithium ist komplex und hat eine Vielzahl von Auswirkungen auf verschiedene Zellwege und biologische Systeme.
  • Dazu gehören:
    • die Hemmung der Inositmonophosphatase (IMPA) und
    • die Hemmung der Glykogensynthasekinase 3-beta (GSK3-beta) sowie
    • verschiedene Auswirkungen auf neurotrophe Faktoren,
    • Neurotransmitter,
    • Mitochondrienatmung und
    • oxidativen Metabolismus,
    • Apoptose,
    • neuronale Strukturen und
    • Glia,
    • Second-Messenger-Systeme, und
    • biologische Systeme wie der zirkadiane Rhythmus und
    • die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse,
  • Lithium wird aufgrund seiner starken Wirkung zur Verhinderung manischer und depressiver Episoden und zur Verringerung des Suizidrisikos häufig als erste Option für die Langzeitbehandlung von Bipolaren Störungen eingesetzt.
  • Darüber hinaus wurde die Behandlung mit Lithium mit einer geringeren kardiovaskulären und Gesamtsterblichkeit in Verbindung gebracht.
  • Interessanterweise wurde Lithium in den letzten Jahren aufgrund seiner neuroprotektiven Eigenschaften auch als potenzielle Pharmakotherapie bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit, der Alzheimer-Krankheit und der amyotrophen Lateralsklerose vorgeschlagen.
  • Der Nutzen von Lithium wird jedoch durch verschiedene unerwünschte Wirkungen und einen engen therapeutischen Index eingeschränkt. Darüber hinaus spricht etwa ein Drittel der BD-Patienten sehr gut auf Lithium an, während ein Drittel überhaupt nicht darauf anspricht, und es gibt keine klinisch nützlichen Biomarker zur Vorhersage des Ansprechens auf Lithium.
  • Obwohl historisch hauptsächlich getrennt untersucht, ist in den letzten Jahren klar geworden, dass Mitochondrien und Telomere eng miteinander verbunden sind. Einerseits führt eine mitochondriale Dysfunktion zu einer erhöhten Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die Telomerschäden verursachen können.
  • Umgekehrt kann die Verkürzung der Telomere zu einer Neuprogrammierung der mitochondrialen Biosynthese und dysfunktioneller Mitochondrien führen.
  • Neuere Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit Lithium bei Bipolaren Patienten einer Verkürzung der Telomere entgegenwirken und möglicherweise die Telomerase erhöhen kann.

Mitochondriale Fehlfunktionen bei Bipolarer Störung

Das menschliche Gehirn hat einen hohen Energiebedarf, der größtenteils von Mitochondrien in Form von ATP erzeugt wird, wodurch es besonders anfällig für mitochondriale Läsionen ist. Mitochondriale Dysfunktion und abnormaler Hirnenergiestoffwechsel wurden als Schlüsselaspekte der Pathophysiologie von BD durch mehrere Beweislinien aus Bildgebungs-, Post-Mortem-, Genexpressions- und Zellstudien in Betracht gezogen.

Magnetresonanzspektroskopie-Studien haben

  • verringerte Kreatin- und Phosphokreatinspiegel sowie
  • erhöhte Laktatspiegel und
  • einen verringerten pH-Wert im Gehirn von bipolaren Patienten identifiziert, was auf eine beeinträchtigte oxidative Phosphorylierung und eine Verschiebung hin zur Glykolyse zur Energieerzeugung hinweist
  • Darüber hinaus haben mehrere Studien bei bipolaren Patienten verringerte Gehirnkonzentrationen von N-Acetylaspartat (NAA) festgestellt. NAA, nach Glutamat die zweithäufigste Aminosäure im Zentralnervensystem, wird von Mitochondrien synthetisiert, und verringerte NAA-Spiegel könnten auf eine beeinträchtigte mitochondriale Energieproduktion hinweisen.
  • In einer bahnbrechenden Studie untersuchten Mertens et al. (60) die zellulären Phänotypen von Neuronen, die dem Gyrus dentatus des Hippocampus ähneln und aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) von BD-Patienten stammen. Anhand von RNA-Sequenzierungs-Expressionsprofilen wiesen sie mitochondriale Anomalien in jungen Neuronen von BD-Patienten nach, und zwar in Form einer erhöhten Expression mehrerer mitochondrialer Gene, eines erhöhten mitochondrialen Membranpotenzials und kleinerer Mitochondrien
  • Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die geringere Größe der Mitochondrien und das höhere mitochondriale Membranpotenzial zu einem schnelleren mitochondrialen Transport und einer erhöhten Energieproduktion führen könnten, was wiederum das vermehrte Zünden von Aktionspotenzialen erklären könnte, was dem manischen Zustand von BD entspricht.
  • Schließlich ist die Prävalenz von Bipolaren Störungen bei Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen fast 20-mal höher als in der Allgemeinbevölkerung

    Die Wirkung von Lithium auf die Verbesserung der Mitochondrienfunktion

    • Zahlreiche Belege aus klinischen und tierexperimentellen Studien sowie aus zellulären Modellen des Menschen weisen auf den mitochondrialen Energiestoffwechsel als Ziel von Lithiumverbindungen hin.
    • Bisherige Tierstudien weisen auf eine schützende Rolle von Lithium für die Mitochondrien hin.
    • Da es in Studien auch gegenteilige Effekte gab, wurde der Schluss gezogen, dass therapeutische Konzentrationen von Lithium die Polarisation der Mitochondrienmembran stabilisierten und die Apoptose verringerten, während höhere Konzentrationen eine Depolarisation der Mitochondrien verursachten und Apoptose in kultivierten lymphoiden Zellen induzierten.

    Oxidativer Stress bei bipolarer störung

    • Das menschliche Gehirn ist aufgrund seines lipidreichen (fettreichen) Gehalts und seines hohen Sauerstoffverbrauchs sehr anfällig für oxidativen Stress.
    • Die Redoxhomöostase beschreibt das Gleichgewicht zwischen intrazellulären Oxidationsmitteln und Antioxidationsmitteln.
    • Eine dysregulierte Redoxhomöostase wird häufig sowohl bei neurodegenerativen als auch bei neuropsychiatrischen Erkrankungen berichtet (77).
    • Dies gilt auch für die Bipolare Störung, bei denen über erhöhte Spiegel multipler oxidativer Stressmarker berichtet wurde.

    Die Wirkung von Lithium auf die Verringerung des oxidativen Stresses

    • Mehrere Studien an Menschen, Tieren und kultivierten Zellen haben antioxidative Eigenschaften von Lithium gezeigt.
    • Bei manischen BD-Patienten wurde gezeigt, dass eine akute Behandlung mit Lithium das Verhältnis von Superoxiddismutase (SOD) zu Katalase sowie die Thiobarbitursäure-reaktiven Substanz (TBARS)-Spiegel senkt (83). Diese Ergebnisse wurden in einer nachfolgenden Studie wiederholt, die eine Abnahme der SOD- und TBARS-Spiegel bei BD-Patienten nach 6-wöchiger Lithiumbehandlung zeigte.
    • Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Lithium-Responder signifikant niedrigere TBARS-Werte aufweisen als Non-Responder (52).
    • Bei gesunden Probanden verringerte eine 2–4-wöchige Lithiumbehandlung in therapeutischen Dosen den SOD-Spiegel und zeigte eine antioxidative Wirkung von Lithium, unabhängig vom Krankheitsstatus (84).
    • In Tierstudien hat sich gezeigt, dass Lithium d-AMPH- und Methamphetamin-induzierte oxidative Protein- und Lipidschäden im Gehirn von Ratten verhindern und umkehren kann, zusätzlich zur Verhinderung und Umkehrung von Hyperaktivität (85-88).
    • Darüber hinaus wurde berichtet, dass eine chronische Behandlung mit Lithium in therapeutischen Konzentrationen den durch Glutamat induzierten Anstieg der intrazellulären freien Ca2+-Konzentration, die Lipidperoxidation, die Proteinoxidation, die DNA-Fragmentierung und den Zelltod in primären zerebralen Rattenrindenzellen signifikant hemmt (89).
    • Bei kultivierten menschlichen Neuronen wurde festgestellt, dass eine Lithiumbehandlung die Widerstandsfähigkeit gegen oxidativen Stress und die zelluläre Wachstumsrate erhöht, den Glukoseverbrauch und die glykolytische Aktivität steigert und die Spiegel des Antioxidans Glutathion und des anti-apoptotischen Proteins B-Zell-Lymphom 2 erhöht (90).

    Bedeutung der telomere

    • Telomere wirken wie die Schutzkappen von Schnürsenkeln an den Enden der Chromosomen. Im Laufe des Lebens bzw. bei jeder Zellteilung werden diese Schutzkappen immer kürzer. Sind sie aufgebraucht, stirbt die Zelle.
    • Für die Entdeckung eines Enzyms, der Telomerase, gab es sogar 2009 einen Nobelpreis. Dieses Enzym kann die Telomere schützen.
    • Die Telomerlänge (TL) ist daher ein wichtiger biologischer Marker für die Zellalterung, und eine beschleunigte Verkürzung der Telomere ist mit mehreren häufigen und häufig komorbiden altersbedingten Störungen sowie einer erhöhten Sterblichkeit verbunden.

    Telomerverkürzung bei bipolarer störung

    • In einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse von 570 Patienten und 551 Kontrollen in zehn verschiedenen Studien wurde festgestellt, dass die Telomere bei BD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen signifikant kürzer waren, unabhängig vom Stimmungszustand oder der Methode zur Messung der Telomere (114).
    • Mehrere klinische Studien weisen darauf hin, dass Lithium die Verkürzung der Telomere abschwächen und möglicherweise die Telomerlänge erhöhen kann.
    • Mitochondriale Dysfunktion, oxidativer Stress und Telomerverkürzung sind eng miteinander verbunden. Telomere sind besonders anfällig für oxidativen Stress.
    • Eine Schädigung der Telomer-DNA (TelDNA) und eine Verkürzung der Telomere kann zu einer mitochondrialen Dysfunktion und einer Reprogrammierung der mitochondrialen Biosynthese über verschiedene Wege führen.
      Abbildung 1: Doppelrolle der Telomerase-Reverse-Transkriptase. Unter Bedingungen des Redox-Gleichgewichts wird TERT hauptsächlich in den Zellkern transportiert, wo sie mit TERC einen Komplex bildet, der die Telomerase bildet und die Telomere verlängert. Das nukleäre TERT kann auch zusätzliche Funktionen haben. Als Reaktion auf oxidativen Stress wird TERT aus dem Zellkern exportiert, während gleichzeitig das mitochondriale TERT erhöht wird. Ob dies auf ein direktes Shuttling aus dem Kern in die Mitochondrien oder auf einen erhöhten Import von neu synthetisiertem TERT in die Mitochondrien zurückzuführen ist, ist derzeit nicht bekannt. In den Mitochondrien bindet TERT an die mtDNA, schützt sie und kann weitere Funktionen erfüllen. Mitochondriales TERT wird mit einer verbesserten ETC-Funktion und einer geringeren ROS-Bildung in Verbindung gebracht.

      Obwohl der Wirkmechanismus von Lithium noch nicht vollständig geklärt ist, wird davon ausgegangen, dass die Hemmung von IMPA und GSK-3 eine zentrale Rolle für seine stimmungsstabilisierenden und neuroprotektiven Wirkungen spielt (165, 166). Die Hemmung von GSK-3 wirkt sich auf verschiedene Signalwege aus, die an der neuronalen Funktion beteiligt sind und auch die TERT-Expression regulieren, darunter der Wnt/beta-Catenin-Weg und der Nuklearfaktor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2)-Weg (167, 168). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Lithium die CREB-abhängige Transkription des neurotrophen Faktors des Gehirns (BDNF) erhöht, der ebenfalls TERT hochreguliert (166, 169).

      Schlussfolgerung

      In dieser Übersichtsarbeit haben wir die aktuellen Belege für mitochondriale Dysfunktion, oxidativen Stress und Telomerverkürzung bei BD sowie die Auswirkungen von Lithium auf die Bekämpfung dieser zellulären Läsionen zusammengefasst. Darüber hinaus haben wir die interdependente Regulierung der mitochondrialen Bioenergetik und der Telomererhaltung durch ROS-Signale und TERT beschrieben. Darüber hinaus haben wir die Hypothese aufgestellt, dass die transkriptionelle Regulierung von TERT und die sich daraus ergebenden nuklearen und mitochondrialen Wirkungen einen Teil der stimmungsstabilisierenden und neuroprotektiven Wirkungen von Lithium erklären könnten. Schließlich haben wir einige neuere Studien über die positiven neuronalen Auswirkungen der Hemmung von mTOR hervorgehoben, die nachweislich auch die mitochondriale Lokalisierung von TERT erhöht.

      Um die mögliche Rolle von TERT im Wirkmechanismus von Lithium bei BD zu klären, sollten zukünftige Studien darauf abzielen, (1) die Wirkung der Lithiumbehandlung auf die TERT-Genexpression zu untersuchen, (2) die relativen Konzentrationen des TERT-Proteins im Zellkern und in den Mitochondrien als Reaktion auf oxidativen Stress zu untersuchen, (3) die verschiedenen Wege zu untersuchen, die die Wirkung von Lithium auf die TERT-Expression und die Wirkung von TERT auf die mitochondriale Bioenergetik und den oxidativen Stress vermitteln können, und (4) die zellulären Auswirkungen einer kombinierten Behandlung mit Lithium und Rapamycin zu beschreiben. Darüber hinaus schlagen wir vor, dass die Untersuchung der molekularen Unterschiede zwischen Lithium-Respondern und Nicht-Respondern in diesem Zusammenhang von besonderer Bedeutung sein wird, da solche Erkenntnisse bei der Suche nach Biomarkern für das Ansprechen auf Lithium und neuen therapeutischen Zielen bei BD helfen könnten.

      Diese Arbeit wurde durch ein KID-Promotionsstipendium des Karolinska Institutet an MS unterstützt, das anschließend an ML, den schwedischen Forschungsrat [MS, 2019-01651], die schwedische Hirnstiftung [MS, FO2020-0309], das regionale Abkommen über medizinische Ausbildung, vergeben wurde und klinische Forschung (ALF) zwischen dem Stockholm County Council und dem Karolinska Institutet [MS, SLL2020-591461; LB, 2019-0237] und der schwedische Fonds für psychische Gesundheit [CL, 2019; LB, 2019].