Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren steuern die Serotoninsynthese und -wirkung. Teil 2: Bedeutung für ADHS, bipolare Störung, Schizophrenie und impulsives Verhalten

Zusammenfassung:

Serotonin reguliert eine Vielzahl von Gehirnfunktionen und Verhaltensweisen. Hier fassen wir frühere Erkenntnisse zusammen, wonach Serotonin exekutive Funktionen, sensorische Steuerung und soziales Verhalten reguliert und dass Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, bipolare Störung, Schizophrenie und impulsives Verhalten gemeinsame Defekte in diesen Funktionen aufweisen. Bisher war unklar, warum eine Supplementierung mit Omega-3-Fettsäuren und Vitamin D die kognitiven Funktionen und das Verhalten bei diesen Gehirnstörungen verbessert. Wir schlagen hier Mechanismen vor, durch die die Serotoninsynthese, -freisetzung und -funktion im Gehirn durch Vitamin D und die beiden marinen Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) moduliert werden. Das Serotonin im Gehirn wird aus Tryptophan durch die Tryptophanhydroxylase 2 synthetisiert, die durch das Vitamin-D-Hormon transkriptionell aktiviert wird. Eine unzureichende Versorgung mit Vitamin D (~70 % der Bevölkerung) und Omega-3-Fettsäuren ist weit verbreitet, was darauf schließen lässt, dass die Serotoninsynthese im Gehirn nicht optimal ist. Wir schlagen Mechanismen vor, durch die EPA die Serotoninfreisetzung aus präsynaptischen Neuronen durch die Reduzierung von Prostaglandinen der E2-Reihe erhöht und DHA die Wirkung von Serotoninrezeptoren durch die Erhöhung der Zellmembranfluidität in postsynaptischen Neuronen beeinflusst. Wir schlagen ein Modell vor, nach dem ein unzureichender Vitamin-D-, EPA- oder DHA-Spiegel in Verbindung mit genetischen Faktoren und zu Schlüsselzeitpunkten während der Entwicklung zu einer gestörten Serotoninaktivierung und -funktion führt und ein zugrunde liegender Mechanismus sein könnte, der zu neuropsychiatrischen Störungen und Depressionen beiträgt. Dieses Modell deutet darauf hin, dass die Optimierung der Zufuhr von Vitamin D und marinen Omega-3-Fettsäuren dazu beitragen kann, die Schwere der Hirnfunktionsstörung zu verhindern und zu modulieren.-

Patrick, R. P., Ames, B. N. Vitamin D and the omega-3 fatty acids control serotonin synthesis and action, part 2: relevance for ADHD, bipolar disorder, schizophrenia, and impulsive behavior. FASEB J. 29, 2207-2222 (2015). www.fasebj.org 

Serotonin spielt als Neurotransmitter, Hormon und Hirnmorphogen eine entscheidende Rolle für die Gehirnfunktion (1). Serotonin ist in bestimmten Hirnregionen konzentriert, von denen bekannt ist, dass sie die soziale Kognition und Entscheidungsfindung regulieren und die zusammenfassend als „soziales Gehirn“ bezeichnet werden (2-4). Es gibt eine Fülle von Belegen für den Zusammenhang zwischen Serotonin und sozialem Verhalten (5, 6). So wurden beispielsweise Polymorphismen im Serotonin-Transporter-Gen mit sozialen Verhaltensstörungen wie Aggression, Impulsivität, Angst, Psychopathologie und Persönlichkeitsstörung in Verbindung gebracht (7-11). Eine experimentelle Senkung des Serotoninspiegels im Gehirn normaler Menschen hat eine breite Palette von Verhaltensfolgen: impulsives Verhalten, Lern- und Gedächtnisstörungen, schlechte langfristige Planung, Unfähigkeit, kurzfristiger Befriedigung zu widerstehen, und Defizite im Sozialverhalten, die durch impulsive Aggression oder mangelnden Altruismus gekennzeichnet sind (5, 12-14). Da das Sozialverhalten bei vielen Hirnstörungen wie Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen (ADHS), bipolaren Störungen, Schizophrenie, impulsiven Verhaltensstörungen, Depressionen und Angstzuständen gestört ist, ist das Verständnis der biologischen Mechanismen, die den Serotoninweg regulieren, wichtig, um zu verstehen, wie die soziale Wahrnehmung und Entscheidungsfindung bei diesen Störungen gestört werden.

Trotz der Fülle von Daten, die einen Zusammenhang zwischen Serotonin und sozialem Verhalten herstellen, sind die spezifischen Faktoren, die eine Person anfälliger für sozial-kognitive Störungen und psychische Erkrankungen machen, nach wie vor unklar. Eine Herausforderung in diesem Forschungsbereich ist die Komplexität der Wechselwirkungen, die sich in einer bestimmten Störung manifestieren. Neuropsychiatrische Störungen sind multifaktoriell bedingt und werden wahrscheinlich durch eine komplexe Wechselwirkung zwischen Genetik, Ernährung und Umwelt beeinflusst (15). Bei der Identifizierung von Genvariationen, die mit psychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht werden, sind erhebliche Fortschritte erzielt worden, und für einige gibt es eine gemeinsame genetische Ätiologie (16). Weniger bekannt ist, wie Ernährungsdefizite mit genetischen Signalwegen wie dem Serotonin-Signalweg interagieren können, die für die Entwicklung des Gehirns, die soziale Wahrnehmung und die Entscheidungsfindung wichtig sind, und wie die Wechselwirkungen zwischen Genen und Umwelt psychische Erkrankungen auslösen können. An den kognitiven Funktionen sind Milliarden von Neuronen beteiligt, die mit zahlreichen biochemischen Bahnen und den dazugehörigen Enzymen zusammenarbeiten. Viele dieser Enzyme benötigen Mikronährstoffe, essenzielle Vitamine und Mineralien als Kofaktoren für eine optimale Funktion. Es ist daher zu erwarten, dass eine suboptimale Funktion, die durch einen Mangel an Mikronährstoffen verursacht wird, die Funktionen der Proteine und Enzyme, die an der Gehirnfunktion beteiligt sind, beeinträchtigen könnte. Mehrere Faktoren, darunter Mikronährstoffmangel, Bewegung, Entzündungen und Stress, beeinflussen nachweislich den Serotonin-Weg, wie wir hier erörtern werden, und wirken sich folglich auf das Sozialverhalten aus (schematische Darstellung des Serotonin-Wegs in Abb. 1) (17-21). In einem früheren Artikel (Teil 1 dieser Serie) haben wir einen biologischen Mechanismus nachgewiesen, durch den das Vitamin-D-Hormon die Serotoninsynthese gewebespezifisch reguliert und wie eine abweichende Serotoninproduktion während der fötalen und neonatalen Entwicklung eine zentrale kausale Rolle bei ASD spielen kann (22).

Hier stellen wir Belege aus der Literatur zusammen, dass Serotonin exekutive Funktionen, Impulsivität, sensorische Steuerung und soziales Verhalten reguliert, und stellen die These auf, dass ASD, ADHS, bipolare Störungen, Schizophrenie und impulsives Verhalten aufgrund von Funktionsstörungen im Serotoninweg alle Defekte in diesen Funktionen aufweisen. Wir bauen auf unseren früheren Erkenntnissen darüber auf, wie das Vitamin-D-Hormon über die Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2), die ein Vitamin-D-Reaktionselement (VDRE) enthält, das mit der Aktivierung übereinstimmt, die Serotoninsynthese im Gehirn maßgeblich steuert, und wie dies mit psychiatrischen Störungen zusammenhängt (22). Wir schlagen Mechanismen vor, durch die die marinen Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) die Serotoninfreisetzung aus präsynaptischen Neuronen erhöht, indem sie Prostaglandine der E2-Reihe reduziert, und Docosahexaensäure (DHA) die Serotoninwirkung beeinflusst, indem sie die Membranfluidität und damit die Zugänglichkeit der Serotoninrezeptoren in postsynaptischen Neuronen erhöht. Da Vitamin-D-Insuffizienz und eine geringe Zufuhr von Omega-3-Fettsäuren in der Ernährung weit verbreitet sind, gehen wir davon aus, dass eine suboptimale Zufuhr dieser Mikronährstoffe zu einer Dysfunktion des Serotoninwegs beiträgt und in Kombination mit genetischen Faktoren die Dysfunktion des Serotoninsystems verschlimmert, was zu Defekten in der Exekutivfunktion, der Impulskontrolle, dem sensorischen Gating und dem prosozialen Verhalten führt und neuropsychiatrische Störungen begünstigt. Diese Störungen des Gehirns treten häufiger bei Männern auf, was unserer Meinung nach auf die schützende Wirkung von Östrogen zurückzuführen ist, das die Serotoninsynthese im weiblichen Gehirn erhöht. Abschließend schlagen wir vor, dass eine Supplementierung mit Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren zur Vorbeugung von psychischen Erkrankungen beitragen und/oder die Schwere der Hirnfunktionsstörung mildern kann. 

ROLLE VON SEROTONIN BEI NEUROPSYCHIATRISCHEN ERKRANKUNGEN

Serotonin reguliert exekutive Funktionen und sensorische Steuerung

Die Exekutivfunktion wird durch Serotonin moduliert und ist für die Planung und Entscheidungsfindung von wesentlicher Bedeutung; letztere beinhaltet das Abwägen der erwarteten Gewinne, Verluste und Wahrscheinlichkeiten jedes dieser Ergebnisse (19, 23). Der Serotoninspiegel im Gehirn wurde experimentell durch die Verabreichung verzweigtkettiger Aminosäuren gesenkt, die beim Transport über die Blut-Hirn-Schranke stark mit Tryptophan konkurrieren und den Serotoninspiegel stark absinken lassen (im Folgenden als akuter Tryptophanmangel bezeichnet) (23). Ein akuter Tryptophanmangel bei gesunden Probanden, der den Serotoninspiegel im Gehirn senkt, beeinträchtigt den Entscheidungsfindungsprozess, indem er die Fähigkeit verändert, das Ausmaß der Unterschiede zwischen unmittelbaren und langfristigen Belohnungen zu erkennen (19). Ein Tryptophanmangel erhöht auch die Tendenz, sich für das weniger wahrscheinliche Ergebnis zu entscheiden, ähnlich wie bei Amphetamindrogenkonsumenten und Personen mit einer Schädigung des präfrontalen Kortex, die die Exekutivfunktion beeinträchtigt (24). Ein weiterer wesentlicher Bestandteil der Entscheidungsfindung ist die Fähigkeit, auf kurzfristige Befriedigung zu verzichten, um langfristig davon zu profitieren. Ein Serotoninmangel bei normalen Menschen führt zu einer Verschiebung des Verhaltens hin zu mangelnder Impulskontrolle und kurzfristiger Befriedigung auf Kosten langfristiger Vorteile (13, 25-27). Ein Tryptophanmangel führt zu einer erhöhten Aktivität im ventralen Striatum, dem Teil des Gehirns, der für kurzfristige Entscheidungen zuständig ist (28). Im Gegensatz dazu bewirkt die Zufuhr von Tryptophan eine Aktivierung des dorsalen Striatums, das für die langfristige Entscheidungsfindung verantwortlich ist (28). Es scheint also, dass sowohl die Entscheidungsfindung als auch impulsive Entscheidungen durch Serotonin gesteuert werden.

Das sensorische Gating, d. h. die Fähigkeit des Gehirns, fremde Sinneseindrücke herauszufiltern, hängt ebenfalls vom Serotoninspiegel ab. Defekte in der sensorischen Steuerung führen zu einer sensorischen Überlastung mit irrelevanten Informationen und damit zu einer kognitiven Fragmentierung, die mit zahlreichen psychopathologischen Störungen einhergeht (21-26). Ein akuter Tryptophanmangel bei normalen Personen führt zu einer Beeinträchtigung des sensorischen Gating, was darauf hindeutet, dass Serotonin bei diesem Prozess eine wichtige Rolle spielt (29, 30). Defekte in der sensorischen Steuerung können auch die exekutive Funktion und die Entscheidungsfindung beeinträchtigen. Im Allgemeinen unterstützen die Daten das Konzept, dass ein niedriger Serotoninspiegel zu Beeinträchtigungen der Exekutivfunktion und der sensorischen Steuerung führt.

Serotonin reguliert das Sozialverhalten und die Impulsivität

Serotonin spielt eine wichtige Rolle bei der Hemmung von impulsiver Aggression gegen sich selbst, einschließlich Selbstmord, und Aggression gegen andere (5, 31). Eine Verringerung des Serotoninspiegels im Gehirn normaler Menschen führt zu einer Abkehr von kooperativem Verhalten zugunsten kurzfristiger Gewinne und zu antisozialem Verhalten, vermehrtem unkontrollierten aggressiven Verhalten, Wutgefühlen, streitsüchtigem Verhalten und Selbstverletzungen (5, 20, 32-35). Bei Jugendlichen mit ADHS führte eine Verringerung des Serotoninspiegels im Gehirn zu einem Anstieg des aggressiven Verhaltens (36). Eine Verringerung des Serotoninspiegels im Gehirn führt nachweislich auch zu einem Verlust des Hemmungsverhaltens gegenüber nachteiligen Folgen, was mit Rückfällen in Verbindung gebracht wird (5, 12, 14, 33). Im Gegensatz dazu führt eine akute Erhöhung des Serotoninspiegels im Gehirn dazu, dass Menschen eher geneigt sind, anderen zu schaden, was darauf hindeutet, dass Serotonin eine Rolle bei moralischem Verhalten spielen könnte (20). Es hat sich gezeigt, dass eine Tryptophan-Supplementierung soziale Ängste und streitsüchtiges Verhalten bei normalen Personen und bei reizbaren Personen verringert und daher das Sozialverhalten insgesamt verbessern kann (37-40). Außerdem verringerte eine Tryptophan-Supplementierung bei Jungen mit störendem Verhalten die Impulsivität und erhöhte die soziale Kooperation (41). Darüber hinaus kann eine Tryptophan-Supplementierung bei Schizophrenen die Aggression und den Bedarf an Antipsychotika verringern (42, 43). Diese Studien sprechen für eine kausale Rolle von Serotonin bei der Regulierung des Sozialverhaltens.

Beschreibung Abbildung 1: Stoffwechselwege von Tryptophan. Stress und Entzündungen aktivieren die Enzyme Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) und Tryptophan-2,3-Dioxygenase (TDO), die Tryptophan zu Kynurenin verstoffwechseln und dem Transport ins Gehirn entziehen. Alternativ kann Tryptophan durch das Enzym Tryptophan-Hydroxylase 1 (TPH1) verstoffwechselt werden, das Tetrahydrobiopterin (BH4) und Eisen als Kofaktoren verwendet, um 5-Hydroxytryptophan (5HTP) herzustellen. 5HTP wird durch das Enzym Aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (AAAD), das Pyridoxal-5-Phosphat (P5P) als Kofaktor verwendet, zu 5HT umgewandelt. 5HT wird durch das Enzym N-Acetyltransferase (AANAT) verstoffwechselt, um das Schlafhormon Melatonin zu bilden. Um Serotonin (5HT) im Gehirn zu bilden, muss Tryptophan zunächst über die Blut-Hirn-Schranke transportiert werden. Dieser Transport hängt vom Verhältnis zwischen Tryptophan und verzweigtkettigen Aminosäuren ab, die Tryptophan beim Transport über die Blut-Hirn-Schranke stark unterlegen sind. Sport mildert diese Konkurrenz, indem er die Aufnahme von verzweigtkettigen Aminosäuren in die Muskeln erhöht und damit die Verfügbarkeit von Tryptophan für das Gehirn steigert. Im Gehirn wird Tryptophan durch das geschwindigkeitsbeschränkende Enzym Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2) in 5HTP umgewandelt. 5HTP wird von AAAD verstoffwechselt, um im Gehirn 5HT zu bilden. 5HT wird durch das Enzym Monoaminoxidase (MAO) zu dem inaktiven Serotonin-Metaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure (5HIAA) umgewandelt.

Bei nichtmenschlichen Primaten führt ein niedriger Serotoninspiegel im Gehirn auch zu schwerem aggressiven Verhalten und mangelnder Impulskontrolle (44). Bei Mäusen führt ein Tryptophanmangel in der Nahrung zu einem verstärkten Tötungsverhalten, das durch eine Erhöhung des Serotoninspiegels im Gehirn gebessert werden kann (45, 46). Mutierte Mäuse, die ein nicht funktionsfähiges oder ausgeschaltetes tph2 aufweisen und somit keine Serotoninsynthese im Gehirn haben, zeigen im Vergleich zu Kontrollmäusen ein übertrieben aggressives Verhalten und zwanghaftes Verhalten (47-49). Diese Daten belegen, dass ein Serotoninmangel im Gehirn zu verstärkter Aggression führt.

Polymorphismen in Serotonin-verwandten Genen werden mit psychischen Erkrankungen in Verbindung gebracht

ASD, ADHS, bipolare Störungen, Schizophrenie und impulsive Verhaltensstörungen weisen erhebliche Überschneidungen auf, da sie alle Beeinträchtigungen der Exekutivfunktion, der sensorischen Steuerung und des Sozialverhaltens aufweisen. Diese Beeinträchtigungen sind durch eine Vielzahl von Phänotypen gekennzeichnet, darunter schlechte langfristige Planungsfähigkeiten, Impulsivität, schlechtes Umschalten der Aufmerksamkeit, emotionale Dysregulation, gestörtes sensorisches Gating, schlechte soziale Fähigkeiten, impulsive Aggression gegen sich selbst und andere sowie Depressionen (50-58). Da Serotonin eine Schlüsselrolle bei der Regulierung vieler dieser Exekutiv- und Verhaltensfunktionen spielt, ist eine gestörte Serotoninsignalisierung wahrscheinlich eine gemeinsame Ursache für diese psychopathologischen Störungen. Tatsächlich hat sich gezeigt, dass der Serotoninspiegel im Gehirn bei ASD, ADHS, bipolarer Störung, Schizophrenie und impulsiven Verhaltensstörungen niedrig ist (22, 59-61). Die Konzentration des Serotonin-Metaboliten 5-Hydroxy-Indol-Essigsäure (5-HIAA) im Liquor ist ein Biomarker für niedrige Serotoninspiegel im Gehirn. Niedrige 5-HIAA-Spiegel werden mit schädlichen Verhaltensweisen wie Aggression, gewaltsamem Selbstmord, impulsivem Mord und Rückfälligkeit bei Mord in Verbindung gebracht und wurden auch bei Personen mit Depressionen festgestellt (62-68).

Polymorphismen im TPH2-Gen und in anderen Serotonin-verwandten Genen sind ein weiterer Beleg dafür, dass abweichende Serotoninspiegel im Gehirn mit einer erhöhten Anfälligkeit für ASD, ADHS, bipolare Störungen, Schizophrenie und impulsives Verhalten, einschließlich Aggression gegen sich selbst und andere, verbunden sind (22, 69-75). Diese Polymorphismen werden auch mit Aggression, Depression und Angst in Verbindung gebracht, die allesamt häufige psychologische Abnormitäten bei diesen psychiatrischen Störungen sind (76-78). Selbstmord steht in engem Zusammenhang mit impulsivem Verhalten, und Polymorphismen in der Tryptophanhydroxylase und anderen mit Serotonin zusammenhängenden Signalwegen wurden mit vermehrten Selbstmordversuchen in Verbindung gebracht (79, 80). In einer kürzlich durchgeführten Studie wiesen 58 % der Suizidversuchspatienten einen Vitamin-D-Mangel auf, wobei ihre Vitamin-D-Spiegel deutlich niedriger waren als die von gesunden Personen und Patienten mit Depressionen, aber ohne Suizidalität (81). In diesem Zusammenhang wurde auch eine geringere tägliche Sonnenscheindauer mit einer höheren Suizidhäufigkeit unabhängig von der Jahreszeit in Verbindung gebracht (82, 83).

DIE ROLLE VON VITAMIN D BEI NEUROPSYCHIATRISCHEN ERKRANKUNGEN

Vitamin D reguliert das Serotonin

Vitamin D wird zunächst in 25-Hydroxyvitamin D [25 (OH)D3] umgewandelt, das die wichtigste stabile zirkulierende Form von Vitamin D ist, und dann in das biologisch aktive Steroidhormon 1,25-Dihydroxyvitamin D (84). Wir haben vor kurzem einen Mechanismus vorgeschlagen, der beschreibt, wie das Vitamin-D-Hormon, das anscheinend mehr als 900 Gene steuert, ein wichtiger Regulator der Serotoninsynthese im Gehirn durch TPH2 ist, das ein VDRE enthält, das mit der Aktivierung übereinstimmt (22, 85). Wir identifizierten zwei verschiedene VDREs in den regulatorischen Regionen von TPH2 und TPH1, den beiden Genen, die für die Umwandlung von Tryptophan in Serotonin im Gehirn bzw. in anderen Geweben verantwortlich sind (22). Wir schlugen vor, dass die VDREs in umgekehrter Weise auf das Vitamin-D-Hormon reagieren würden, wobei TPH2 im Gehirn transkriptionell aktiviert und TPH1 in Geweben außerhalb der Blut-Hirn-Schranke unterdrückt wird (22). Dieser Vorschlag beruhte auf dem Nachweis, dass allein die VDRE-Sequenz bestimmen kann, ob Vitamin-D-Hormon die Gentranskription aktiviert oder unterdrückt (86). Neue biochemische Beweise bestätigen unseren Vorschlag, indem sie zeigen, dass Vitamin-D-Hormon die Expression von TPH2 in kultivierten neuronalen Zellen aktiviert (M. Haussler, persönliche Mitteilung, 19.7.2014; siehe Anmerkung in der Leseprobe).

Vitamin-D-Mangel

Der genaue Blutspiegel von 25(OH)D3, der als Vitamin-D-Mangel definiert wird, ist nach wie vor etwas umstritten. Ausgehend von der klassischen Funktion von Vitamin D, die in der Aufrechterhaltung der Knochenhomöostase besteht, wurde Vitamin-D-Mangel vom Institute of Medicine als 25(OH)D3-Serumkonzentration <20 ng/ml definiert (87). Die aktuellen Leitlinien für eine ausreichende Vitamin-D-Versorgung liegen bei >30 ng/ml (87).

Laut U.S. National Health and Nutrition Examination Survey ist die Vitamin-D-Versorgung (30-60 ng/ml) zwischen 1994 und 2004 bei Weißen von ~60 % auf 30 %, bei Afroamerikanern von 10 % auf 5 % und bei Latinos von 24 % auf 6 % zurückgegangen, was darauf hindeutet, dass mehr als die Hälfte der US-Bevölkerung unzureichende Werte dieses wichtigen Vitamin-D-Hormons aufweist (88, 89). Gegenwärtig haben ~70 % der Erwachsenen und 67 % der Kinder im Alter von 1-11 Jahren in den Vereinigten Staaten keine ausreichenden Vitamin-D-Spiegel, selbst wenn man die Anreicherung und Ergänzung berücksichtigt (89-91). Die epidermale Synthese von Vitamin D erfordert die Einwirkung von UVB-Strahlung, die von der Sonne ausgeht. Die Verwendung von Sonnenschutzmitteln und ein hoher Anteil an Melanin, dem braunen Pigment der Haut, blockieren jedoch die UVB-Strahlung und beeinträchtigen so die Fähigkeit der Haut, Vitamin D zu synthetisieren (84, 92, 93). Außerdem ist die UVB-Exposition der Haut geringer, wenn man in nördlichen Breitengraden lebt (84). Eine bescheidene Menge an Vitamin D kann über die Nahrung aufgenommen werden, z. B. über Meeresfrüchte, die die relativ reichhaltigste Nahrungsquelle darstellen (94). Einige Lebensmittel wurden mit Vitamin D angereichert, darunter Milch (100 IU pro 8 oz) und Orangensaft (100 IU pro 8 oz), doch reichen diese Mengen nicht aus, um einen angemessenen Vitamin-D-Status von 30 ng/ml zu erreichen. Außerdem sind Milchprodukte für die rund 50 Millionen Amerikaner, die eine Laktoseintoleranz haben, darunter 75 % der Afroamerikaner, eine schlechte Wahl für die Anreicherung (95).

Vitamin D kann den Schweregrad einer Hirnfunktionsstörung verändern

Möglicherweise gibt es eine sehr wichtige Wechselwirkung zwischen Genetik und Vitamin-D-Hormon, die bei der Beeinflussung der Schwere psychischer Erkrankungen eine Rolle spielen könnte. Personen mit Polymorphismen in Serotonin-verwandten Genen sind bereits prädisponiert für eine Dysregulation der Synthese oder des Metabolismus von Serotonin; daher kann jede zusätzliche Verringerung der Serotoninsynthese als Folge eines unzureichenden Vitamin-D-Spiegels Defekte in der Exekutivfunktion, im sensorischen Gating und im impulsiven Verhalten verstärken. Es hat sich gezeigt, dass niedrige 25(OH)D3-Serumkonzentrationen mit einem erhöhten Risiko für ASD, ADHS, bipolare Störungen, Schizophrenie, antisoziales Verhalten und impulsives Verhalten verbunden sind (22, 96-101). Es scheint eine Wechselwirkung zwischen Polymorphismen in Serotonin-verwandten Genen und der Jahreszeit der Geburt zu geben: Personen mit bipolarer Störung oder Schizophrenie, die auch Polymorphismen im TPH-Gen oder dem Gen, das für den Serotonintransporter kodiert, aufweisen, haben ein erhöhtes Risiko für psychische Erkrankungen, wenn sie in den Winter-/Frühlingsmonaten geboren wurden (102). Die Wechselwirkung zwischen Vitamin-D-Mangel und Defekten in Serotonin-verwandten Genen wurde auch bei Mäusen nachgewiesen: Mäuse, die aufgrund eines Polymorphismus in ihrem TPH2-Gen bereits eine verringerte Serotoninsynthese aufweisen, reagieren im Erwachsenenalter sehr empfindlich auf einen Vitamin-D-Mangel und weisen infolgedessen tiefgreifende Defekte in der kognitiven Funktion und im Verhalten auf, wenn Vitamin D eingeschränkt wird (103, 104). Vermutlich weisen diese Mäuse aufgrund einer weiteren Dämpfung der Serotoninsynthese als Folge des Vitamin-D-Mangels ausgeprägtere Verhaltensstörungen auf. Diese Studien unterstreichen die Rolle, die das Vitamin-D-Hormon bei der Beeinflussung der Schwere der Hirnfunktionsstörung in Kombination mit genetischen Faktoren spielt, die den Serotoninspiegel im Gehirn beeinflussen.

Der Zeitpunkt des Vitamin-D-Mangels kann Hirnfunktionsstörungen verschlimmern

Neben genetischen Faktoren wirken sich auch der Zeitpunkt des Vitamin-D-Mangels und das Entwicklungsstadium, in dem er auftritt, auf den Schweregrad von Störungen der Exekutivfunktionen, des sensorischen Gatings und des Sozialverhaltens aus. Ein gestationärer Vitamin-D-Mangel bei Ratten führt zu späteren Beeinträchtigungen der latenten Hemmung (die mit dem sensorischen Gating zusammenhängt), der Aufmerksamkeitsverarbeitung und des impulsiven Verhaltens (105, 106). In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen weisen mutierte Mäuse, denen ein funktioneller Vitamin-D-Rezeptor fehlt, Defekte im sensorischen Gating und abnormales Sozialverhalten auf, einschließlich sozialer Vernachlässigung und impulsivem Verhalten (107, 108). Wird Vitamin D jedoch nur im Erwachsenenalter eingeschränkt, sind die Verhaltensanomalien, einschließlich impulsivem Verhalten und gestörter Aufmerksamkeitsverarbeitung, subtiler als die Auswirkungen eines lebenslangen Vitamin-D-Mangels (107-109). Diese subtilen Auswirkungen des Vitamin-D-Mangels im Erwachsenenalter stehen im Gegensatz zu den schwerwiegenderen Verhaltenseffekten, die bei Mäusen beobachtet wurden, die bereits eine Veranlagung für eine niedrige Serotoninsynthese haben (104). Die Schwere der Verhaltensanomalien als Reaktion auf einen Vitamin-D-Mangel ist also ausgeprägter, wenn der Mangel während der Entwicklung auftritt, wird aber auch durch genetische Faktoren verschlimmert, die sich ebenfalls auf das Serotoninsystem auswirken.

Ein Mangel an Vitamin D während der frühen Entwicklung kann zu Störungen der sozialen Wahrnehmung, der Entscheidungsfindung und der Hirnmorphologie führen, die mit vielen Hirnleistungsstörungen vergleichbar sind. Dies könnte zum Teil auf die wichtige Rolle zurückzuführen sein, die Vitamin D und Serotonin für die Struktur und Verdrahtung des Gehirns spielen (110, 111). Bei Ratten führt ein Vitamin-D-Mangel während der Schwangerschaft zu einer 200%igen Vergrößerung des Volumens der Seitenventrikel, einer etwas geringeren Breite der Neokortex, einer erhöhten Zellproliferation, einer verringerten Differenzierung und einem Rückgang der neurotrophen Faktoren (112, 113). Beim Menschen hat sich gezeigt, dass ein Vitamin-D-Mangel während der Schwangerschaft zu einer Vergrößerung der neonatalen Ventrikel um bis zu 28 % führt (114). Es ist bekannt, dass eine Vergrößerung der zerebralen Seitenventrikel mit ASD, ADHS und Schizophrenie in Verbindung gebracht wird (115). Wenn man davon ausgeht, dass diese abweichende Hirnmorphologie eine Rolle bei der Ätiologie dieser Hirnstörungen spielt, ist es plausibel, dass dieselbe Ventrikelvergrößerung, wenn sie durch einen frühzeitigen Vitamin-D-Mangel während der Schwangerschaft verursacht wird, bei Vorhandensein des richtigen genetischen und umweltbedingten Hintergrunds auch dieselben Krankheiten auslösen kann.

Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass ein niedriger Vitamin-D-Spiegel während der Schwangerschaft und der Neugeborenenentwicklung ein Risikofaktor für Schizophrenie und Psychosen ist, der in einigen Fällen das Risiko um das Sechsfache erhöht (97, 98, 116-119). Darüber hinaus wird eine fehlende Vitamin-D-Supplementierung während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für Schizophrenie bei männlichen Kindern in Verbindung gebracht (120). Niedrige Vitamin-D-Spiegel wurden mit einem erhöhten Risiko für psychotische Erlebnisse sowohl in der Kindheit als auch in der Jugend in Verbindung gebracht (121, 122). Eine Metaanalyse ergab, dass die Prävalenzraten für Schizophrenie mit zunehmendem Breitengrad signifikant ansteigen; eine hellere Hautfarbe, ein Faktor zur Verbesserung des Vitamin-D-Status, und ein hoher Fischkonsum waren jedoch beide mit einem Schutz vor Schizophrenie verbunden (99). Diese Daten deuten darauf hin, dass Vitamin D eine wichtige Rolle bei der Gestaltung der Struktur des sich entwickelnden Gehirns und bei der Verringerung von Psychosen und Schizophrenie spielen könnte.

Vitamin-D-Supplementierung: eine einfache Lösung?

Eine Supplementierung mit Vitamin D während der frühen Gehirnentwicklung kann das Risiko neuropsychiatrischer Störungen verringern, und eine Supplementierung im späteren Leben kann Hirnfunktionsstörungen verbessern. Dies könnte teilweise durch die Fähigkeit von Vitamin D vermittelt werden, TPH2 zu aktivieren und damit die Serotoninsynthese zu steigern (22) (M. Haussler, persönliche Mitteilung, 19.7.2014). Niedrige Vitamin-D-Spiegel sind bei ASD, ADHS, bipolarer Störung, Schizophrenie und impulsivem Verhalten häufig (22, 81, 96, 122-125). Aus diesem Grund würden viele Personen, bei denen ein Risiko für eine dieser Störungen besteht oder bei denen eine solche bereits diagnostiziert wurde, von einer Vitamin-D-Ergänzung profitieren. In der Tat verringerte eine Vitamin-D-Supplementierung im ersten Lebensjahr das Auftreten von Schizophrenie um 77 % (120). Dies ist von besonderer Bedeutung, da in den Vereinigten Staaten eine große Bandbreite von Vitamin-D-Insuffizienzen bei schwangeren Frauen besteht (bis zu 91 %). Der Grad der Insuffizienz variiert je nach Bundesstaat, vielleicht aufgrund der unterschiedlichen Sonnenexposition (126). Etwa 50 % der Mütter, die pränatale Vitamine einnahmen, und ihre Neugeborenen wiesen einen unzureichenden Vitamin-D-Spiegel auf, während eine Supplementierung mit 4000 IE/Tag, der oberen tolerierbaren Zufuhrmenge, sicher und am wirksamsten war, um angemessene Vitamin-D-Konzentrationen ohne Toxizität zu erreichen (127, 128). Es hat sich auch gezeigt, dass eine Vitamin-D-Supplementierung die Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität bei Kindern und Erwachsenen mit ADHS verbessert (129, 130). Angesichts des weit verbreiteten Vitamin-D-Mangels, insbesondere bei Menschen mit Hirnfunktionsstörungen, deuten diese Daten darauf hin, dass eine Vitamin-D-Ergänzung von 4000 IE den Vitamin-D-Mangel beseitigen und dazu beitragen könnte, das Risiko psychiatrischer Erkrankungen zu verringern und die Gehirnfunktion zu verbessern. Weitere klinische Studien, die dies untersuchen, werden Aufschluss geben.

OMEGA-3-FETTSÄUREN REGULIEREN DIE SEROTONINFUNKTION

Omega-3-Fettsäuren beeinflussen das Verhalten

Langkettige marine Omega-3-Fettsäuren im Gehirn bestehen hauptsächlich aus C22 n-3 DHA und etwas C20 n-3 EPA (131). Es wurde festgestellt, dass die Blutkonzentrationen von EPA und DHA bei Personen mit einer Vielzahl psychiatrischer Erkrankungen wie ASD, ADHS, bipolaren Störungen, Schizophrenie, Selbstmordversuchen und anderen impulsiven Verhaltensweisen niedrig sind; eine Supplementierung hat sich als vorteilhaft erwiesen, um den Schweregrad der Symptome zu verringern (22, 132-136). Schizophrene haben im Vergleich zu gesunden Menschen deutlich niedrigere DHA-Spiegel in der orbitolfrontalen Hirnrindenregion, wo sich das Serotonin konzentriert (137). Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass ein ω-3-Mangel ein Risikofaktor für bipolare Störungen sein kann: Die DHA-Konzentration im Plasma ist bei Patienten mit bipolarer Störung deutlich verringert (135). Selbstmordgedanken sind bei Personen mit bipolarer Störung und Depression häufig und wurden mit einem Mangel an Omega-3 und Serotonin im Gehirn in Verbindung gebracht (138, 139). Randomisierte kontrollierte Studien haben ergeben, dass eine Supplementierung mit mehreren Gramm EPA und DHA Depressionen, Selbstmordgedanken und Verhaltensweisen verbessert (132, 140). Eine Supplementierung mit Omega-3-Fettsäuren aus Fischöl verbesserte nachweislich die kognitiven Funktionen, einschließlich Sprachkenntnisse, Konzentration, motorische Fähigkeiten, schizophrene Symptome sowie aggressives und impulsives Verhalten (132, 141). Interventionsstudien haben gezeigt, dass eine Supplementierung mit Omega-3-Fettsäuren Aggression, Wut, Feindseligkeit, antisoziales Verhalten, Angst und Impulsivität bei normalen Schulkindern, jugendlichen Straftätern, Jugendlichen, Gefängnisinsassen und Drogenabhängigen verbessert (142, 143). Obwohl viele neuere Meta-Analysen einen klaren Nutzen von Omega-3-Fettsäuren bei der Behandlung von Depressionen zeigen, gibt es eine gewisse Heterogenität zwischen den klinischen Studien (144-149). Zu den plausiblen Erklärungen für die widersprüchlichen Ergebnisse gehören genetische Variationen, Omega-3-Fettsäuren aus der Ernährung und unterschiedliche EPA- und DHA-Dosierungen in verschiedenen Formulierungen, da EPA offenbar eine wichtigere Rolle spielt (150, 151). Eine große klinische Studie, in der die Omega-3-Fettsäurekonzentrationen in den roten Blutkörperchen gemessen und verschiedene EPA- und DHA-Dosierungen im Vergleich zu Placebo getestet werden, dürfte zur Klärung beitragen.

EPA reguliert die Serotoninfreisetzung

Wir vermuten, dass ein wichtiger Mechanismus, durch den Omega-3-Fettsäuren die Serotoninfunktion modulieren, in der Regulierung der Serotoninfreisetzung im präsynaptischen Neuron besteht (Abb. 2). Die Serotoninfreisetzung wird durch die Prostaglandine der E2-Reihe gehemmt, die aus Arachidonsäure gebildet werden, einer Omega-6-Fettsäure, die bei Tieren aus Linolsäure hergestellt wird (152, 153). EPA hemmt die Bildung der Prostaglandine der E2-Reihe und hemmt die Bildung von Arachidonsäure sowohl bei jungen als auch bei alten Menschen (154, 155). Bei Ratten, die mit einer arachidonsäurereichen Ernährung gefüttert wurden, waren die Prostaglandine der E2-Reihe im Hippocampus erhöht, was durch die Fütterung mit EPA abgeschwächt wurde (156). Da die Prostaglandine der E2-Reihe die Serotoninfreisetzung hemmen und EPA die Bildung dieser Prostaglandine hemmt, scheint es wahrscheinlich, dass EPA im Gehirn für eine normale Serotoninfreisetzung wichtig ist. In der Tat ist der Omega-3-Plasmaspiegel beim Menschen positiv mit dem Serotonin-Metaboliten 5-HIAA in der Rückenmarksflüssigkeit korreliert (157). Ernährungserhebungen in den Vereinigten Staaten zeigen, dass die durchschnittliche Aufnahme von Linolsäure (Omega-6-Fettsäure), α-Linolensäure (Omega-3-Fettsäure), EPA und DHA bei Erwachsenen bei ~12-20, 1,4-2,0, 0,03-0,06 bzw. 0,05-0,10 g/d liegt (158). Diese Daten deuten darauf hin, dass die meisten Erwachsenen mit ihrer Ernährung nicht genügend EPA und DHA aufnehmen.

EPA hemmt Entzündungen und Depressionen

Die Prostaglandine der E2-Reihe sind hormonähnliche Signalmoleküle, die eine wichtige Rolle bei der Förderung von Entzündungen spielen, indem sie insbesondere die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie den Interleukinen IL-6 und IL-1β und TNF induzieren (159). Entzündungszytokine, die in der Peripherie gebildet werden, können die Blut-Hirn-Schranke überwinden und eine Neuroinflammation verursachen. Es hat sich gezeigt, dass die Injektion von Endotoxin bei Menschen, die eine Immunreaktion und die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen auslöst, zu Depressionen und einer Hemmung des verbalen und nonverbalen Gedächtnisses führt (160). In ähnlicher Weise verursacht die intravenöse Injektion des Entzündungszytokins IFN-γ bei Menschen depressive Symptome; die Depression wird jedoch durch eine Supplementierung mit einer hohen Dosis EPA gebessert (161). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Personen mit Genpolymorphismen in Serotonin-verwandten Genen ein noch höheres Risiko für entzündungsbedingte Depressionen infolge einer intravenösen Injektion von IFN-γ haben (162). Obwohl ein Zusammenhang zwischen Depressionen und Entzündungen hergestellt wurde, ist der Mechanismus noch nicht bekannt. Wir halten es für wahrscheinlich, dass die Depression, die als Folge der Entzündung auftritt, auf die Hemmung der Serotoninfreisetzung zurückzuführen ist, da Serotonin auch eine wichtige Rolle bei der Stimmung spielt. Da Serotonin neben der Stimmung auch eine Vielzahl kognitiver Funktionen und sozialer Verhaltensweisen reguliert, hat die Hemmung der entzündungsfördernden Prostaglandine der E2-Reihe durch EPA sehr wichtige therapeutische Auswirkungen auf das Serotonin.

DHA reguliert die Funktion von Serotoninrezeptoren

Wir schlagen einen weiteren Mechanismus vor, dass die Omega-3-Fettsäuren das Serotoninsystem durch die DHA-vermittelte Regulierung der Serotoninrezeptorfunktion beeinflussen, die von der Fluidität der Zellmembran abhängt. DHA ist die am häufigsten vorkommende Fettsäure im Gehirn und macht 30 % des Fettsäuregehalts aus (163-167). Die Fluidität der Zellmembran hängt von der Menge an Cholesterin ab, das die Membranfluidität verringert, und von den Omega-3-Fettsäuren in den Membranphospholipiden, die die Membranfluidität erhöhen. Die DHA-Zusammensetzung in der Lipidmembran ist für eine angemessene Membranfluidität erforderlich (167-170). Cholesterin wird im Gehirn streng reguliert, während die Fettsäurezusammensetzung durch Ernährungsfaktoren beeinflusst wird. Der Serotoninrezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der die Zellmembran siebenmal durchquert und stark von der Zusammensetzung der Lipidmembran beeinflusst wird (170-172). Wenn die Membran weniger flüssig wird, nimmt die Bindung von Serotonin an seinen Rezeptor deutlich ab, da Serotoninrezeptoren weniger zugänglich sind (173, 174). Dieser Effekt ist nicht auf die Serotoninrezeptoren beschränkt, sondern betrifft auch die Dopaminrezeptoren und andere Neurotransmitterrezeptoren (175). Die Rolle von DHA bei der Membranfluidität hat sich auch als wichtig für synaptosomale Membranen erwiesen, die die Neurotransmission regulieren (176, 177). Ein Mangel an Omega-3-Fettsäuren wurde mit einer verminderten serotonergen Neurotransmission in Verbindung gebracht, und ein DHA-Mangel verringert die Serotoninkonzentration im frontalen Kortex (178, 179). Da DHA für die Fluidität der Zellmembran wichtig ist und die Funktion des Serotoninrezeptors von der Fluidität der Zellmembran abhängt, deutet dies darauf hin, dass DHA für die Funktion des Serotoninrezeptors wichtig sein könnte.

Beschreibung Abbildung 2: Mikronährstoffregulierung des Serotonin-Stoffwechsels. A) Tryptophan wird über die Blut-Hirn-Schranke transportiert, und ein ausreichender Vitamin-D-Spiegel ermöglicht einen normalen Tryptophan-Stoffwechsel, indem er die Expression von Tryptophan-Hydroxylase 2 (TPH2) zur Bildung von Serotonin (5HT) erhöht. Ein ausreichender Gehalt an Eicosapentaensäure (EPA) ermöglicht die Freisetzung von 5HT durch das präsynaptische Neuron. Ein ausreichender Gehalt an Docosahexaensäure (DHA) ermöglicht die Bindung von 5HT an den Serotoninrezeptor (5HTR) in der postsynaptischen Nervenzelle. Dies ermöglicht eine normale Serotonin-Neurotransmission und exekutive Funktionen, sensorische Steuerung und prosoziales Verhalten. B) Wenn der Vitamin-D-Status unzureichend ist, wird TPH2 nicht gut exprimiert und es wird wenig Serotonin produziert. Ein unzureichender EPA-Status führt zu einer Hemmung der 5HT-Freisetzung aus dem präsynaptischen Neuron. Ein unzureichender DHA-Status verändert die Zugänglichkeit des Serotoninrezeptors, was dazu führt, dass weniger 5HT an den Serotoninrezeptor des postsynaptischen Neurons gebunden wird. Dies führt zu einer abnormalen Serotonin-Neurotransmission und zu einer schlechten Exekutivfunktion, einer schlechten sensorischen Steuerung und impulsivem Verhalten.

Omega-3-Fettsäuren regulieren die Neuroentwicklung durch Serotonin

Omega-3-Fettsäuren spielen während der Entwicklung des Gehirns eine sehr wichtige Rolle, unter anderem durch ihre Regulierung des Serotoninsystems. Eine verringerte Aufnahme von EPA und DHA während der Neuroentwicklung führt zu einer verringerten Serotoninsynthese, -speicherung, -freisetzung und Rezeptorfunktion (164). Ein Mangel an Omega-3-Fettsäuren wirkt sich auch auf die Struktur und Verdrahtung des sich entwickelnden Gehirns aus, da er mit einem Rückgang der Neurogenese, der dendritischen Arborisierung, der Synaptogenese, der selektiven Beschneidung und der Myelinisierung einhergeht (164, 165). Perinataler Omega-3-Mangel bei Ratten führte zu einem 65%igen Rückgang der Serotoninspiegel im präfrontalen Kortex und korrelierte mit einer 29%igen Verringerung der mRNA-Expression von tph2 (180). Im Gegensatz dazu erhöhte die zusätzliche Gabe von Fischöl während der Trächtigkeit und der frühen Entwicklung den Serotoninspiegel im präfrontalen Kortex von Ratten und verringerte die durch Stress verursachte Verringerung des Serotoninspiegels (181, 182). Eine Supplementierung mit Omega-3-Fettsäuren kann während der Schwangerschaft sehr wichtig sein, da der Fötus seine gesamten Omega-3-Fettsäuren über die Plazenta von der Mutter beziehen muss (183). Daher haben schwangere und stillende Frauen einen erheblichen Bedarf an DHA für ihren Fötus. Im dritten Trimester der Schwangerschaft sammelt sich die meiste DHA im menschlichen Gehirn an, da das Gehirn in dieser Zeit einen Wachstumsschub erlebt (184). Schwangere Frauen nehmen jedoch noch weniger Omega-3-Fettsäuren zu sich als die Allgemeinbevölkerung, die bereits einen Mangel an Omega-3-Fettsäuren aufweist, da sie sich Sorgen über Quecksilber in Meeresfrüchten, der besten Nahrungsquelle für Omega-3-Fettsäuren, machen (184). Diese Daten deuten darauf hin, dass die Zufuhr von Omega-3-Fettsäuren aus dem Meer während der Schwangerschaft und der frühen Entwicklung das Serotoninsystem modulieren kann.

SCHÜTZENDE ROLLE VON ÖSTROGEN BEI NEUROPSYCHIATRISCHEN ERKRANKUNGEN

ASD, ADHS, Schizophrenie und impulsive Verhaltensstörungen treten bei Männern häufiger auf als bei Frauen, während die bipolare Störung gleich häufig ist (22, 185-188). Wir vermuten, dass dieser Geschlechtsunterschied bei ASD auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass Östrogen, ein Steroidhormon, das Vitamin-D-Hormon bei der Aktivierung des TPH2-Gens ersetzen kann und damit den Serotoninspiegel erhöht (22). Da Östrogen die Expression von TPH2 im Gehirn deutlich erhöht, würde auch der Serotoninspiegel steigen (189-193). Daher gehen wir davon aus, dass Östrogen auch vor anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen schützen würde. In Übereinstimmung mit diesem Vorschlag weisen Ratten, Mäuse und Menschen eine höhere Tryptophanhydroxylase-Aktivität bei weiblichen Tieren im Vergleich zu männlichen auf (194-199).

Östrogen erhöht die Serotoninsynthese und hat damit eine schützende Wirkung auf Beeinträchtigungen des Lernens, des Gedächtnisses, der Impulskontrolle und des sensorischen Gatings, die bei akutem Tryptophanmangel experimentell ausgelöst werden (200-204). So werden beispielsweise die negativen Auswirkungen des Tryptophanmangels auf das verbale Gedächtnis bei Frauen, die mit Östrogen behandelt werden, gemildert (201). Östrogen hat wahrscheinlich auch positive Auswirkungen auf das Sozialverhalten, wie die Tatsache zeigt, dass Frauen weniger aggressiv sind, weniger Gewaltverbrechen begehen und seltener Selbstmord begehen (78). Ein akuter Tryptophanmangel bei Frauen in der Lutealphase ihres Menstruationszyklus, wenn der Östrogenspiegel niedrig ist, führt dazu, dass sie aggressiver sind als zu anderen Zeiten des Menstruationszyklus, wenn Östrogen im Überfluss vorhanden ist (205). In gleicher Weise hat bei Frauen nach der Menopause, wenn der Östrogenspiegel niedrig ist, ein akuter Tryptophanmangel signifikante Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen und die emotionale Regulierung, verringert das Arbeitsgedächtnis und verursacht eine Hyperaktivierung der Amygdala, die durch die Verabreichung von Östrogen rückgängig gemacht werden kann (200). Diese Daten stimmen mit der Hypothese überein, dass die Östrogenaktivierung von TPH2 und folglich die Erhöhung des Serotoninspiegels im Gehirn ein Mechanismus ist, durch den Frauen in gewisser Weise vor vielen der Beeinträchtigungen geschützt sind, die mit neuropsychiatrischen Störungen einhergehen, einschließlich der Exekutivfunktion, des sensorischen Gating und der Störung des Sozialverhaltens.

Obwohl Östrogen eine allgemeine Schutzfunktion gegen viele neuropsychiatrische Erkrankungen bei Frauen haben kann, kann der Rückgang des Östrogenspiegels in der Zeit nach der Geburt und in der Postmenopause Frauen anfällig für psychische Erkrankungen machen, insbesondere für bipolare Störungen, wenn diese biochemischen Veränderungen auftreten. In den ersten vier Monaten nach der Geburt sinkt der Östrogenspiegel sprunghaft um das 100- bis 1000-fache, was die Auswirkungen der bereits niedrigen Vitamin-D-, Tryptophan- und Omega-3-Fettsäurespiegel möglicherweise noch verschlimmert (206-208). Es hat sich gezeigt, dass die Zeit nach der Geburt das erste Auftreten einer bipolaren Erkrankung oder einer postpartalen Psychose auslöst, und in dieser Zeit besteht ein Risiko für Kindstötung und mütterlichen Selbstmord sowie für andere Probleme mit kognitiver Dysfunktion (209, 210). Die Fehldiagnose einer bipolaren Störung als postpartale Depression ist häufig (211). Diese Daten deuten darauf hin, dass die Zeit nach der Geburt eine einzigartige Situation darstellt, in der die Östrogen-, Vitamin-D-, Tryptophan- und Omega-3-Spiegel besonders niedrig sind, was ein Umfeld für die Manifestation einer bipolaren Störung schaffen kann.

DISKUSSION

Wir gehen davon aus, dass eine serotonerge Dysfunktion ein gemeinsamer Nenner bei einer Vielzahl neuropsychiatrischer Erkrankungen ist, darunter ASD, ADHS, bipolare Störungen, Schizophrenie, impulsive Verhaltensstörungen und Depression. Dieser Vorschlag stützt sich auf den Nachweis, dass Exekutivfunktionen, sensorische Steuerung und prosoziales Verhalten durch Serotonin reguliert werden und dass Serotoninspiegel niedrig sind und Polymorphismen in Serotonin-verwandten Genen bei vielen dieser Störungen üblich sind. Wir vermuten, dass ein zugrundeliegender Mechanismus darin besteht, dass das Vitamin-D-Hormon die Serotoninsynthese reguliert und so den Schweregrad der oben genannten Störungen moduliert. Wir liefern auch Belege für Mechanismen, durch die EPA die Freisetzung von Serotonin reguliert, indem es die Produktion von Prostaglandinen der E2-Reihe hemmt, und DHA die Serotoninfunktion steuert, indem es die Fluidität der neuronalen Zellmembran erhöht. Der von uns vorgeschlagene Mechanismus erklärt, wie Vitamin D und die marinen Omega-3-Fettsäuren zusammenwirken, um die kognitive Funktion, die Gesundheit und das Verhalten zu verbessern. Diese Synergie lässt sich zum Teil durch ihre Auswirkungen auf das Serotoninsystem erklären: Vitamin D reguliert die Serotoninsynthese, EPA beeinflusst die Serotoninfreisetzung, und DHA verbessert die Zugänglichkeit der membrangebundenen Serotoninrezeptoren. Dies erklärt auch teilweise, warum eine Supplementierung mit Vitamin D, EPA und DHA einige Verhaltensweisen verbessert, die mit ADHS, bipolaren Störungen, Schizophrenie und impulsivem Verhalten in Verbindung gebracht werden, indem die Serotoninproduktion und -funktion gesteuert wird. Obwohl viele Interventionsstudien mit Vitamin D, EPA und DHA einen offensichtlichen Nutzen gezeigt haben, müssen größere klinische Studien durchgeführt werden, um wirksame Dosen für diese verschiedenen Störungen zu bestimmen.

Außerdem wird gezeigt, wie Östrogen die Störungen der sensorischen Steuerung und der exekutiven Funktionen ausgleichen kann, wenn Serotonin experimentell gesenkt wird. Wir schlagen vor, dass dieser Effekt durch die Fähigkeit von Östrogen, TPH2 zu aktivieren, verursacht werden kann, was die geringere Prävalenz psychiatrischer Störungen bei Frauen erklärt. Die Rolle des aktivierenden VDRE in TPH2 bietet eine neue Erklärung dafür, warum das Vitamin-D-Hormon für eine normale Serotoninsynthese im Gehirn erforderlich ist und wie ein niedriger Vitamin-D-Spiegel den Verlauf und die Entwicklung neuropsychiatrischer Erkrankungen beeinflussen könnte. Ebenso ist die Fähigkeit von Östrogen, die Expression von TPH2 zu steigern, eine Erklärung dafür, warum Frauen besser vor psychischen Erkrankungen geschützt sind.

Da Vitamin D die Synthese von Serotonin reguliert, EPA die Freisetzung von Serotonin aus den Neuronen und DHA die Funktion der Serotoninrezeptoren, wäre ein angemessener Vitamin-D- und ω-3-Fettsäurestatus entscheidend, um Defekte in der Exekutivfunktion, der Impulskontrolle, der sensorischen Steuerung und dem prosozialen Verhalten zu verhindern, insbesondere bei Personen mit einem Polymorphismus in einem Serotonin-verwandten Gen (Abb. 2A). Daher kann ein unzureichender Vitamin-D- und Omega-3-Fettsäurestatus in Kombination mit genetischen Faktoren, die eine Dysfunktion im Serotoninweg verursachen, die Defekte verschlimmern und psychische Erkrankungen auslösen (Abb. 2B). Der Zeitpunkt des Auftretens eines Vitamin-D- und/oder Omega-3-Mangels in Kombination mit einer genetischen Veranlagung für eine Serotonin-Dysfunktion ist wahrscheinlich ebenfalls ein wichtiger Faktor für das Auftreten einer psychischen Erkrankung. Tatsächlich sind Veränderungen in der Migration von GABAergen Interneuronen während der Gehirnentwicklung, die durch Serotonin reguliert wird, eine Schlüsseldeterminante für die Anfälligkeit für psychiatrische Störungen wie Schizophrenie und Autismus (111). Dies könnte zum Teil erklären, warum der neonatale Vitamin-D-Status mit dem Risiko für Schizophrenie in Verbindung gebracht wird (98, 120).

Andere Umweltfaktoren, darunter Stresshormone und Entzündungszytokine, regulieren ebenfalls den Tryptophanstoffwechsel. Stresshormone und Entzündungszytokine aktivieren die ratenbegrenzenden Enzyme Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) und Tryptophan-2,3-Dioxygenase, wodurch Tryptophan zu Kynurenin statt zu Serotonin verstoffwechselt wird (212). Das bedeutet, dass Stress und Entzündungen wie eine Tryptophanfalle wirken und Tryptophan davon abhalten, zur Serotoninsynthese durch TPH2 ins Gehirn transportiert zu werden (Abb. 1). Im Zusammenhang mit pränatalem Stress würde dies bedeuten, dass weniger mütterliches Serotonin zur Verfügung steht, um das sich entwickelnde Gehirn zu formen, was bei Mäusen nachweislich eine abnorme Gehirnentwicklung verursacht (110). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass pränataler Stress eine abnorme Migration von GABAergen Interneuronen und eine Störung von Serotonin-Neuronen im sich entwickelnden Gehirn verursacht, was beides mit einem erhöhten Schizophrenie-Risiko verbunden ist (213, 214). Frühe Stressereignisse vermindern auch die Expression von TPH2, was die Serotoninproduktion im Gehirn verringert und bei Mäusen zu ängstlichem Verhalten führt (215). Die Auswirkungen von Stress auf den Tryptophan-Stoffwechsel führen auch zu einer positiven Rückkopplungsschleife, die letztlich eine Verringerung der Serotoninproduktion und -freisetzung im Gehirn bewirkt. Dies ist darauf zurückzuführen, dass Stresshormone den Serotoninspiegel senken und ein niedriger Serotoninspiegel zu ängstlichem Verhalten führt, was wiederum die Produktion weiterer Stresshormone zur Folge hat, wodurch ein Teufelskreis in Gang gesetzt wird. Bei Personen, die Polymorphismen in Serotonin-bezogenen Genen aufweisen, können stressige Ereignisse und Mikronährstoffmängel den perfekten Sturm darstellen, um psychische Erkrankungen auszulösen. Aus diesem Grund muss dieser Teufelskreis unbedingt durchbrochen werden, um den Serotoninspiegel und die Funktion des Gehirns zu normalisieren und gleichzeitig das Verhalten zu verbessern.

Die ernährungsbedingten Regulatoren des Serotoninwegs, einschließlich Vitamin D, EPA und DHA, sind eine einfache Möglichkeit, die Serotoninsynthese und -funktion im Gehirn zu optimieren. Tryptophan und 5-Hydroxytryptophan können weitere Methoden zur Erhöhung des Serotoninspiegels im Gehirn sein und haben nachweislich einen positiven Einfluss auf die Stimmung und die Verringerung von Angstzuständen (37-39, 216). Ein mögliches Problem bei der Einnahme von Tryptophan und 5-Hydroxytryptophan besteht jedoch darin, dass sie im Magen-Darm-Trakt sofort in Serotonin umgewandelt werden können, was die Bioverfügbarkeit für den Transport ins Gehirn verringert und bekanntermaßen Entzündungen verursacht (216, 217). Bewegung, die den Tryptophantransport ins Gehirn und damit die Serotoninproduktion erhöht, ist eine weitere einfache Lösung, um den Teufelskreis zu durchbrechen (Abb. 1).

Bewegung erhöht den Tryptophantransport über die Blut-Hirn-Schranke, indem sie die Konkurrenz mit verzweigtkettigen Aminosäuren mindert, da diese bevorzugt von den Muskeln aufgenommen werden (218).

Viele Menschen mit psychischen Erkrankungen haben einen Mangel an vielen Mikronährstoffen, insbesondere an Vitamin D und ω-3-Fettsäuren (219). Dies könnte erklären, warum sich eine Supplementierung mit diesen essenziellen Mikronährstoffen bei der Behandlung von Symptomen im Zusammenhang mit ADHS, bipolarer Störung, Schizophrenie, impulsivem Verhalten, Depression und Zwangsstörungen als wirksam erwiesen hat (142, 220). Darüber hinaus wäre eine Supplementierung mit Vitamin D und ω-3-Fettsäuren eine sicherere therapeutische Behandlung als serotoninerhöhende Medikamente, die häufig negative Nebenwirkungen haben (221). Angemessene tägliche therapeutische Dosen von ω-3-Fettsäuren aus Fischöl scheinen ≥2 g EPA und 1 g DHA pro Tag zu sein (132). Wir gehen davon aus, dass eine Supplementierung mit Vitamin D, Omega-3-Fettsäuren und anderen wichtigen Mikronährstoffen zur Erreichung ausreichend hoher Serumspiegel die Serotoninproduktion und -funktion im Gehirn ankurbeln und damit die kognitiven Funktionen verbessern und impulsives Verhalten einschränken wird. Die Leitlinien für eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D basieren jedoch auf seiner klassischen Rolle in der Knochenhomöostase, und es ist unklar, ob diese Leitlinien ausreichen, um nicht-klassische Funktionen des Vitamin-D-Hormons in anderen Geweben aufrechtzuerhalten, einschließlich der Aktivierung von TPH2 im Gehirn. Andere Mikronährstoffe, die den Serotoninweg beeinflussen, scheinen ebenfalls von Bedeutung zu sein, wie Vitamin B6 und Eisen, zwei Kofaktoren, die an der Serotoninsynthese beteiligt sind (Abb. 1). Etwa 8 % der US-Bevölkerung weisen einen Mangel an Vitamin B6 auf; einige vorläufige Beweise deuten darauf hin, dass Vitamin B6 auch eine moderate Verbesserung einiger Verhaltensweisen fördern kann (90, 222, 223). Ein Eisenmangel ist auch bei 16 % der menstruierenden Frauen und bei 29 % der Frauen mit niedrigem Einkommen verbreitet; eine Eisensupplementierung kann nachweislich ebenfalls zur Verbesserung einiger Verhaltensweisen beitragen (224).

Vitamin-D- und Omega-3-Supplementierungen sind praktische Maßnahmen und von großer therapeutischer Bedeutung, da in den Vereinigten Staaten und in bestimmten Bevölkerungsgruppen ein massiver und weit verbreiteter Vitamin-D- und Omega-3-Mangel besteht (90, 225). Es ist wahrscheinlich, dass schon relativ kleine Mängel in der Ernährung bei mehreren Mikronährstoffen eine kumulative schädliche Wirkung auf das Nervensystem haben und dadurch die kognitive Funktion und das Verhalten beeinträchtigen können. Unsere Ergebnisse könnten wichtige therapeutische Auswirkungen auf Personen mit impulsiver Aggression gegen sich selbst, wie im Fall von Selbstmord, und Aggression gegen andere haben. Die Gefängnisse in den Vereinigten Staaten sind voll von Gewalttätern, bei denen impulsiv-aggressive Verhaltensweisen ungewöhnlich häufig vorkommen (226). Es hat sich auch gezeigt, dass eine verminderte Serotoninsynthese bei einer Person eine kausale Rolle bei der Rückfälligkeit spielt, was darauf hindeutet, dass die Verbesserung schlechter Verhaltensweisen bis zu einem gewissen Grad vom Serotoninspiegel abhängt (5). Dies ist von großer Bedeutung für Gewalttäter, die rehabilitiert werden müssen, und deutet darauf hin, dass die Optimierung ihrer Mikronährstoffzufuhr durch eine Supplementierung mit Vitamin D, EPA und DHA dazu beitragen kann, die Serotoninproduktion und -funktion zu steigern und damit die Rückfälligkeit zu verringern. Im Allgemeinen können Personen, die zu kurzfristigen Entscheidungen und impulsivem Verhalten neigen, von einer Supplementierung mit Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren profitieren. Da Vitamin-D- und Omega-3-Fettsäure-Mängel weit verbreitet sind, ist es möglich, dass ein erheblicher Teil der Bevölkerung subklinische Defizite in der Serotoninproduktion und -funktion aufweist.

Eine Erhöhung des Vitamin-D- und Omega-3-Fettsäurespiegels in der Allgemeinbevölkerung durch Nahrungsergänzung könnte daher zu einem gleichzeitigen Anstieg des Serotoninspiegels und der Serotoninfunktion im Gehirn führen und damit die normale kognitive Funktion, die Neigung zu prosozialem Verhalten und die Begrenzung impulsiver Verhaltensweisen verbessern.

R.P.P. ist dankbar für die Unterstützung durch die David and Annette Jorgensen Foundation und die Children’s Hospital Oakland Research Institute-Ames Supporting Foundation für den früheren Teil dieses Projekts. Die Autoren danken Henry Wheeler Jr. für die großzügige Unterstützung unseres Labors. Die Autoren danken Giovanna Ferro-Luzzi Ames, Sam Barondes, Georganne Garfinkel, Mark Haussler, Ron Krauss, Joyce McCann, Daniel Patrick, Margie Profet und Robert Ryan für Kommentare und Anregungen zum Manuskript.

Anmerkung im Nachweis hinzugefügt: Außerdem wurde bei Mäusen, denen Calcitriol, der hormonell aktive Metabolit von Vitamin D, verabreicht wurde, die Expression von Tph2 und des Serotoninmetaboliten (5-HIAA) im präfrontalen Kortex und im Hippocampus erhöht, was zeigt, dass das Vitamin-D-Hormon tatsächlich Tph2 im Gehirn aktiviert (227). Bemerkenswert ist, dass diese Mäuse keine höheren Serotoninspiegel aufwiesen, wohl aber mehr 5-HIAA, was darauf hindeutet, dass bei normalen Serotoninspiegeln zusätzliches Vitamin D den Serotoninabbau verstärkt und den Serotoninspiegel nicht über eine physiologisch normale Konzentration hinaus anhebt (227).